• Năm 1961, ông tham gia Quân đội nhân dân Việt Nam, làm công tác văn thư, liên lạc, cứu thương, y tá, y sĩ. Nguyễn Tấn Dũng sau đó lần lượt giữ các chức vụ: Tiểu đội bậc trưởng (tương đương Trung sĩ), Trung đội bậc trưởng (Chuẩn úy), Đại đội bậc phó (Thiếu úy), Đại đội bậc trưởng (Trung úy) – Đội trưởng Đội phẫu thuật, Đại đội trưởng và Chính trị viên trưởng Đại đội Quân y thuộc Tỉnh đội Rạch Giá. Nguyễn Tấn Dũng gia nhập Đảng Lao động Việt Nam ngày 10 tháng 6 năm 1967, chính thức ngày 10 tháng 3 năm 1968.
• Cuối năm 1969, nhờ người bạn chiến đấu Phan Trung Kiên, ông thoát chết trong một trận càn quét ở Cà Mau – Kiên Giang.[12] Nguyễn Tấn Dũng, lúc đó đang là cấp bậc trung úy, đã chọn ở lại phục vụ trong Quân đội nhân dân Việt Nam.
• Ngày 30 tháng 4 năm 1975, Nguyễn Tấn Dũng là trung uý, chính trị viên Đại đội Quân y thuộc Tỉnh đội Rạch Giá [7]
• Sau năm 1975, ông lần lượt giữ các chức vụ Thượng úy, Chính trị viên trưởng Tiểu đoàn Bộ binh 207; Đại úy, Chủ nhiệm Chính trị Trung đoàn Bộ binh 152; Thiếu tá, Trưởng ban cán bộ Bộ chỉ huy Quân sự tỉnh Kiên Giang.
• Từ tháng 10 năm 1981 trở đi, ông phục viên và tham gia công tác chính trị, sinh hoạt của Đảng Cộng sản Việt Nam tại địa phương, lần lượt giữ các chức vụ: Tỉnh ủy viên Kiên Giang, Phó Ban Tổ chức cán bộ Tỉnh ủy; Ủy viên Thường vụ Tỉnh ủy Kiên Giang, Bí thư Huyện ủy Hà Tiên; Phó Bí thư Thường trực rồi Bí thư Tỉnh ủy; Chủ tịch Ủy ban nhân dân; Bí thư Đảng ủy quân sự tỉnh Kiên Giang; Ủy viên Đảng ủy Quân khu 9; Đại biểu Hội đồng nhân dân tỉnh Kiên Giang.
• Từ tháng 1 năm 1995, ông tham gia công tác trong trung ương với các chức vụ: Thứ trưởng Bộ Nội vụ; (tháng 1 năm 1995 - tháng 8 năm 1996), Ủy viên Đảng ủy Công an Trung ương. Được bầu làm Ủy viên Ban chấp hành Trung ương Đảng tại các kỳ Đại hội Đảng CSVN thứ VI (năm 1986, dự khuyết) và thứ VII (năm 1991).
• Năm 1991 đến năm 1994: học Cử nhân Luật hệ tại chức.[11]
• Ngày 1 tháng 7 năm 1996, ông được bầu làm Ủy viên Bộ Chính trị, Bí thư Ban Chấp hành Trung ương và được Bộ Chính trị phân công làm Ủy viên Thường vụ Bộ Chính trị tại Đại hội Đảng lần thứ VIII và là Trưởng ban Kinh tế Trung ương, Phụ trách vấn đề tài chính của Đảng CSVN (từ tháng 6 năm 1996 đến tháng 8 năm 1997).

Từ tháng 9 năm 1997, ông được bầu làm đại biểu Quốc hội khoá X (đại biểu khu vực 3 Hải Phòng) và được đề cử và sau đó được Quốc hội thông qua giữ chức Phó Thủ tướng; sau đó Thủ tướng Phan Văn Khải cử giữ chức vụ Phó Thủ tướng Thường trực và Chủ tịch Hội đồng Tài chính - Tiền tệ của Chính phủ, trong thời gian này ông được nhà nước Lào tặng thưởng Huân Chương Ítxala hạng nhất (huân chương cao quý nhất của Lào).

Tháng 5 năm 1998, Quốc hội thông qua cử ông kiêm chức Thống đốc Ngân hàng Nhà nước Việt Nam. Chức vụ này ông giữ đến ngày 11 tháng 12 năm 1999 thì bàn giao lại cho ông Lê Đức Thúy.[13]

Tháng 8 năm 2002, ông tiếp tục được đề cử giữ chức vụ Phó Thủ tướng và được Quốc hội khoá XI thông qua.

Ngày 16 tháng 5 năm 2006, Thủ tướng Phan Văn Khải đề cử Nguyễn Tấn Dũng làm người kế nhiệm mình trước phiên khai mạc kỳ họp thứ 9 Quốc hội khóa XI.

Ngày 24 tháng 6 năm 2006, Nguyễn Tấn Dũng được Quốc hội bầu làm tân Thủ tướng nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam. Ông trở thành vị Thủ tướng trẻ nhất trong 20 năm trước đó[3].

Ngày 25 tháng 7 năm 2007, Quốc hội khóa XII tiếp tục bầu ông Nguyễn Tấn Dũng giữ cương vị Thủ tướng Chính phủ, với tỷ lệ 96,96% phiếu đồng ý hợp lệ trên tổng số đại biểu.

Ngày 26 tháng 7 năm 2011, tại kỳ họp thứ nhất Quốc hội khóa XIII ông tái đắc cử nhiệm kỳ 2 giữ chức Thủ tướng chính phủ nước Việt Nam, với tỷ lệ 94% phiếu đồng ý hợp lệ trên tổng số đại biểu.[14]

Năm 2010, Việt Nam với vai trò chủ tịch luân phiên của ASEAN được đánh giá là thành công trong hoạt động ngoại giao và kết nối các thành viên được nhiều báo chí đánh giá là nhờ công lớn của ông.[15]

Tháng 1 năm 2016, tại Đại hội XII của Đảng Cộng sản Việt Nam ông vẫn nhận được đề cử vào BCH Trung ương, mặc dù trước đó ông xin không tái cử. Sau đó Đại hội đã biểu quyết cho phép ông rút khỏi danh sách bầu cử.[4]

Từ ngày 6 tháng 4 năm 2016, ông thôi nhiệm vụ Thủ tướng Chính phủ và nghỉ hưu theo chế độ.[5]